I. Бета-лактамные антибиотики: краткий обзор механизмов действия и путей развития бактериальной устойчивости
Бета-лактамные антибиотики относятся к числу наиболее часто назначаемых препаратов, сгруппированных по общей структурной особенности — бета-лактамному кольцу.
К широко распространенным бета-лактамным антибиотикам относятся:
- Пенициллины
- Цефалоспорины
- Цефамицины
- Карбапенемы
- Монобактамы
- Ингибиторы бета-лактамаз
Механизм действия
Бета-лактамные антибиотики подавляют рост чувствительных бактерий, инактивируя ферменты, расположенные в мембране бактериальных клеток, которые участвуют в третьем этапе синтеза клеточной стенки. Именно на этом этапе линейные нити пептидогликана сшиваются в сетчатый полимер, который окружает бактериальную клетку и придает осмотическую стабильность в гипертонической среде инфицированного пациента. Бета-лактамы ингибируют не только один фермент, участвующий в синтезе клеточной стенки, но и семейство родственных ферментов (от четырех до восьми у разных бактерий), каждый из которых участвует в различных аспектах синтеза клеточной стенки. Эти ферменты можно обнаружить по их ковалентному связыванию с радиоактивно меченным пенициллином (или другими бета-лактамами), поэтому их назвали пенициллин-связывающими белками (ПСБ).
Различные ПСБ, выполняют разные функции для бактериальной клетки. Например, ПСБ-2 в Escherichia coli важен для поддержания палочковидной формы бактерии, тогда как ПСБ-3 участвует в формировании перегородки во время клеточного деления [1]. Различные бета-лактамные антибиотики могут преимущественно связываться и ингибировать определенные ПСБ в большей степени, чем другие. Таким образом, разные агенты могут оказывать характерное воздействие на морфологию бактерий и иметь различную эффективность в ингибировании роста бактерий или уничтожении организма.
Бета-лактамные антибиотики обычно оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, которые они ингибируют. Механизм гибели бактериальных клеток является косвенным следствием ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий. Ферменты, которые опосредуют аутолиз пептидогликана, обычно присутствуют в клеточной стенке бактерий, но строго регулируются, чтобы обеспечить расщепление пептидогликана только в точках роста. Ингибирование бета-лактамами синтеза клеточной стенки приводит к активации аутолитической системы через двухкомпонентную систему VncR/S, которая инициирует программу гибели клеток [2].
Некоторые бактерии испытывают дефицит этих аутолитических ферментов или имеют мутации в регуляторных генах; эти штаммы демонстрируют феномен «толерантности» к бета-лактамным антибиотикам, то есть их рост подавляется антибиотиком, но бактерии не погибают.
Механизмы бактериальной устойчивости
Три основных механизма устойчивости бактерий к антибиотикам, включая бета-лактамы, хорошо охарактеризованы: снижение проникновения или увеличение оттока из места-мишени; изменение целевого сайта; и инактивация антибиотика бактериальным ферментом [3, 4].
1. Снижение проникновения в участок мишени. Внешняя мембрана грамотрицательных бактерий обеспечивает эффективный барьер для проникновения бета-лактамных антибиотиков к их мишеням — пенициллин-связывающим белкам (ПСБ) в бактериальной плазматической мембране. Бета-лактамам обычно приходится проходить через гидрофильные пориновые белковые каналы во внешней мембране грамотрицательных бактерий, чтобы достичь периплазматического пространства и плазматической мембраны. Барьер проницаемости внешней мембраны является основным фактором устойчивости Pseudomonas aeruginosa ко многим бета-лактамным антибиотикам.
2. Изменение участка мишени. Мишенями для бета-лактамов являются ПСБ в цитоплазматической мембране. Изменения в ПСБ могут влиять на их аффинность связывания с бета-лактамными антибиотиками и, следовательно, на чувствительность измененных бактериальных клеток к ингибированию этими антибиотиками. Такой механизм ответственен за резистентность к пенициллину у пневмококков [5], к метициллину (оксациллину) у стафилококков [6] и к бактериям с возрастающей внутренней устойчивостью к бета-лактамам, таким как гонококки, энтерококки и Haemophilus influenzae.
3. Инактивация бактериальным ферментом. Продукция бета-лактамаз является основным механизмом устойчивости клинических изолятов к бета-лактамным антибиотикам. Такие бактериальные ферменты могут расщеплять преимущественно пенициллины (пенициллиназы), цефалоспорины (цефалоспориназы) или и те, и другие (бета-лактамазы). Их продукция может быть закодирована в бактериальной хромосоме (и, следовательно, характерна для всего вида) или гены могут быть приобретены на плазмиде или транспозоне (следовательно, характерны для отдельного штамма, а не для вида). Бактерии могут синтезировать бета-лактамазу конститутивно (как для многих плазмид-опосредованных ферментов) или синтез может быть индуцирован в присутствии антибиотика (как для многих хромосомных ферментов).
Ссылки:
- Rev Infect Dis. 1988 Jul-Aug;10(4):699-711. DOI: 10.1093/clinids/10.4.699. Penicillin-binding proteins of gram-negative bacteria. B G Spratt et all.
- Mol Cell. 2000 Jan;5(1):49-57. DOI: 10.1016/s1097-2765(00)80402-5. Signal transduction by a death signal peptide: uncovering the mechanism of bacterial killing by penicillin. R Novak at all.
- N Engl J Med. 1996 Nov 7;335(19):1445-53. DOI: 10.1056/NEJM199611073351907. Antimicrobial-drug resistance. H S Gold at all.
- Am J Med. 1997 Jul;103(1):51-9. DOI: 10.1016/s0002-9343(97)00044-2. Antimicrobial resistance with focus on beta-lactam resistance in gram-negative bacilli. J D Pitout at all.
- Clin Infect Dis. 1997 Jan:24 Suppl 1: S85-8. DOI: 10.1093/clinids/24.supplement_1.s 85. Antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae. A Tomasz.
- Am J Med. 1993 Mar;94(3):313-28. DOI: 10.1016/0002-9343(93)90063-u. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a consensus review of the microbiology, pathogenesis, and epidemiology with implications for prevention and management. M E Mulligan at all.
