II. Ингибиторы бета-лактамаз: классификация, механизм действия и клиническое применение
Адаптированный перевод публикации: «Старые и новые ингибиторы бета-лактамаз: молекулярная структура, механизм действия и клиническое применение» Давиде Карчоне, Клаудия Сиракузы, Адела Сулеймани, Валерио Леони, Яри Интра//Антибиотики 2021, 10 (8), 995; https://doi.org/10.3390/antibiotics10080995
Введение
β-лактамы являются наиболее распространенными антибиотиками, назначаемыми и используемыми при широком спектре инфекционных заболеваний [1, 2]. В прошлом столетии было обнаружено несколько производных пенициллина и родственных классов β-лактамов, таких как цефалоспорины, цефамицины, монобактамы и карбапенемы. Каждый новый антибиотик разрабатывался для увеличения количества видов бактерий, обладающих антимикробной активностью, и для обхода механизмов резистентности, возникающих у микробов, таких как инактивация или модификация лекарств β-лактамазами, изменение сайтов связывания, изменение метаболических путей и снижение проницаемости или увеличение оттока через мембрану. Бета-лактамазы — бактериальные ферменты, гидролизующие β-лактамные связи в β-лактамных антибиотиках, которые по гомологии первичной последовательности и различиям механизмов гидролиза подразделяются на четыре класса: А, В, С и D [2, 3, 4, 5]. β-лактамазы классов A, C и D представляют собой сериновые ферменты, которые могут гидролизовать β-лактамное кольцо через связанный с серином ацильный промежуточный продукт в активном центре, тогда как β-лактамазы класса B, называемые металло-β-лактамазами (МБЛ) содержат в активном центре один или два иона цинка, необходимые для их ферментативной активности [2, 5]. Однако продолжающееся использование β-лактамов, привело к распространению резистентности к β-лактамам, цефалоспоринам расширенного спектра действия (например, цефотаксиму, цефтриаксону и цефтазидиму), а в последнее время и к карбапенемам. (дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем). Фактически, проблема общественного здравоохранения во всем мире заключается в пролиферации бактерий, устойчивых к карбапенемам, из-за гидролизующих карбапенем β-лактамаз, таких как карбапенемаза Klebsiella pneumoniae (КПК), принадлежащая к классу А, металло-β-лактамазы Нью-Дели (NDM), принадлежащая к класса B и оксациллиназы (OXA-48), относящейся к классу D [2, 5]. Глобальные усилия по предотвращению резистентности к β-лактамам заключаются в разработке ингибиторов β-лактамаз широкого спектра действия, которые имитируют ядро β-лактамазы, блокируя таким образом β-лактамазы, включая цефалоспориназы и карбапенемазы на основе серина, которые серьезно ограничивают противомикробную активность [1, 2, 5]. Наиболее распространенными бактериями, которые требуют назначения ингибиторов β-лактамаз, являются Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Citrobacter spp., Salmonella spp., Shigella), Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Mycobacterium Tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae и Pseudomonas aeruginosa [1, 2, 5].Первыми комбинациями β-лактамов/β-лактамных ингибиторов, которые использовались в течение длительного периода, являются амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам и пиперациллин/тазобактам. Развиваются новые подходы, направленные на разработку и расширение количества и эффективности ингибиторов β-лактамаз [5, 6].
2. Обзор генов, кодирующих β-лактамазы
Некоторые грамотрицательные бактерии обладают встречающимися в природе хромосомно-опосредованными β-лактамазами, которые помогают микроорганизмам конкурировать с бактериями, продуцирующими β-лактамы, или удалять β-лактамоподобные молекулы, которые можно использовать в качестве регуляторов синтеза клеточной стенки. Сообщалось по меньшей мере о 400 различных типах β-лактамаз. Наиболее распространенными плазмидными β-лактамазами класса А у грамотрицательных бактерий, включая Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, H. influenzae и N. gonorrhoeae, были TEM и близкородственный фермент, названный TEM-2. Эти два фермента могут гидролизовать пенициллины и некоторые цефалоспорины. Фактически они не эффективны против цефалоспоринов третьего поколения, таких как цефотаксим, цефтазидим и цефтриаксон, а также цефалоспоринов четвертого поколения, таких как цефепим. На основе различных одиночных аминокислотных замен в настоящее время описано 140 ферментов типа ТЕМ [7, 8, 9].Родственная, но менее распространенная β-лактамаза класса А была названа SHV, поскольку сульфгидрильные реагенты оказывали различное влияние на специфичность субстрата. Сообщается о более чем 60 сортах SHV. SHV обнаружен у нескольких представителей Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. Эти ферменты могут гидролизовать азтреонам и цефалоспорины третьего поколения, такие как цефотаксим и цефтазидим. Клавулановая кислота ингибирует эти ферменты, и эти микроорганизмы чувствительны к цефамицинам (цефокситин) и карбапенемам (имипенем). Они являются преобладающим типом БЛРС в Европе и США и встречаются во всем мире [7, 8, 9].
β-лактамазы CTX-M класса A представляют собой ферменты, названные в честь их большей активности против цефотаксима и других субстратов оксиимино β-лактамов, таких как цефтазидим, цефтриаксон и цефепим. Описано более 40 ферментов СТХ-М. Некоторые из них более активны в отношении цефтазидима, чем цефотаксима. Они были обнаружены в штаммах серовара Salmonella enterica Typhimurium и E. coli, но также сообщалось о других видах Enterobacteriaceae. Они являются преобладающим типом БЛРС в Южной Америке. CTX-M-14, CTX-M-3 и CTX-M-2 являются наиболее распространенными ферментами [7, 8, 9]. Семейство CTX-M стало преобладать над TEM и SHV в течение первого десятилетия 21 века [10].
β-лактамазы AmpC класса C представляют собой цефалоспориназы, кодируемые хромосомами нескольких Enterobacteriaceae и некоторых других бактерий. Они опосредуют устойчивость к цефалотину, цефазолину, цефокситину, большинству пенициллинов и комбинациям ингибитора β-лактамаз/β-лактамов. У многих микроорганизмов ферменты AmpC индуцибельны, а сверхэкспрессия обеспечивает устойчивость к цефалоспоринам широкого спектра действия, таким как цефотаксим, цефтазидим и цефтриаксон. Трансмиссивные плазмиды, кодирующие гены ферментов AmpC, могут появляться у бактерий, не имеющих или плохо экспрессирующих хромосомный ген AmpC, таких как E. coli, K. pneumoniae и P. mirabilis. Карбапенемы обычно можно использовать для лечения инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими AmpC, но у некоторых организмов сообщалось об устойчивости к карбапенемам, поскольку мутации могут уменьшать приток (потеря поринов на внешней мембране) или усиливать отток (активация эффлюксного насоса). Эти ферменты имеют очень широкое географическое распространение, и поэтому точное обнаружение и характеристика важны не только для эпидемиологического контроля, но также с клинической, лабораторной и инфекционной точек зрения [7, 8, 9].
β-лактамазы класса D OXA-типа передаются на плазмидах, за исключением OXA-18. Они придают устойчивость к ампициллину и цефалотину и проявляют гидролитическую активность в отношении оксациллина, клоксациллина и карбапенемов. Более того, они чувствительны к клавулановой кислоте (за исключением ОХА-48 и ОХА-48-подобных ферментов). Аминокислотные замены в ферментах OXA могут придавать фенотип БЛРС. О БЛРС типа OXA сообщалось главным образом у P. aeruginosa . OXA-51, OXA-23 и OXA-58 более распространены у видов Acinetobacter из-за генетической циркуляции и механизмов горизонтального обмена генами, наблюдаемых у P. aeruginosa. OXA-17 придает большую устойчивость к цефотаксиму и цефепиму [7, 8, 9].
Другие плазмид-опосредованные БЛРС, такие как PER, VEB, GES и IBC β-лактамазы, встречаются редко и обнаруживаются главным образом у P. aeruginosa [7, 8, 9].
МБЛ класса B были обнаружены в качестве резидентных хромосомно-кодируемых ферментов у некоторых видов окружающей среды с низким уровнем патогенности, но с середины 1990-х годов несколько кодируемых плазмидами МБЛ появились как приобретенные карбапенемазы в изолятах грамотрицательных бактерий. Наиболее распространенные семейства МБЛ включают ферменты IMP, VIM, GIM, SIM и SPM, которые были изолированы в различных структурах интегронов и, когда они связаны с плазмидами или транспозонами, облегчают перенос между бактериями. IMP-1 был первым мобильным МБЛ, который был обнаружен у штамма P. aeruginosa в Японии в 1988 году. Ферменты IMP медленно распространялись в другие страны и были зарегистрированы в Европе в 1997 году, а затем в Канаде и Бразилии. Веронский МБЛ, кодируемый интеграном (VIM-1), был выделен в Вероне, Италия, в 1997 году. Он состоит из 14 членов, которые имеют широкое географическое распространение по всему миру. Ферменты ВИМ преимущественно встречаются у P. aeruginosa, P. putida и очень редко у Enterobacteriaceae. МБЛ Сан-Паулу (SPM-1) был выделен из штамма P. aeruginosa в Сан-Паулу, Бразилия, в 1997 году. Немецкая имипенемаза (GIM-1) была выделена в Германии в 2002 году. Она имеет 30% гомологию с VIM, 43% ИМП и 29% – УСВ. Сеульская имипенемаза (SIM-1) была выделена в Корее в 2003 году. VIM и IMP обнаруживаются во всем мире, при этом наблюдается общая тенденция выхода этих двух МБЛ за пределы P. aeruginosa в Enterobacteriaceae [7, 8, 9].
Недавно Коппи и соавторы сообщили о характеристике двух устойчивых к цефтазидиму-авибактаму (CZA) штаммов K. pneumoniae, продуцирующих КПК, названных KP-14159 и KP-8788. Они были выделены из инфекций, возникших у пациента, никогда не получавшего CZA. Характеристика полногеномного секвенирования показала, что оба изолята принадлежали к одному и тому же штамму ST258, который имел измененные порины внешней мембраны (усеченный OmpK35 и дупликацию Asp137-Thr138 в петле L3 OmpK36) и нес новые производные плазмиды pKpQIL (pIT-14159). и pIT-8788). Они содержат две копии транспозона, кодирующего Tn4401a КПК-3. Плазмида pIT-8788 представляла собой коинтеграцию pIT-14159 с репликоном ColE (который также присутствовал в KP-14159), который, по-видимому, эволюционировал in vivo во время инфекции. pIT-8788 сохранялся с более высоким числом копий, чем pIT-14159, и при переносе в E. coli DH10B был способен увеличивать МИК CZA в 32 раза. Настоящие результаты дают новое представление о механизмах приобретенной устойчивости к CZA, подчеркивая роль, которую эволюция широко распространенных производных плазмиды pKpQIL может иметь в увеличении числа копий гена bla КПК и экспрессии КПК-3 у бактериальных хозяев [11].
3. Ингибиторы бета-лактамаз
3.1. Клавулановая кислота3.1.1. Химическая структура и механизм действия
Клавулановая кислота — антибиотик, выделенный из Streptomyces clavuligerus (рис. 1). Клавулановая кислота содержит β-лактамное кольцо и отличается от пенициллина G и пенициллина V своим вторым кольцом, которое представляет собой оксазолидиновое кольцо вместо тиазолидинового. Клавулановая кислота прочно связывается с β-лактамазой вблизи ее активного центра, тем самым блокируя ферментативную активность и улучшая антибактериальный эффект [2, 5]. В настоящее время ее комбинируют также с амоксициллином и тикарциллином.

Рисунок 1. Изображение химической структуры клавулановой кислоты
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov).
3.1.2. Клиническое использование
В клинических условиях ингибитор β-лактамаз клавулановая кислота (КК) комбинируется с β-лактамом амоксициллином [12]. Эта молекула проявляет антимикробную активность в отношении многих грамположительных видов и фенотипов, таких как метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae, включая штаммы, устойчивые к пенициллину и штаммы, устойчивые к макролидам-пенициллину. и был активен в отношении Streptococcus agalactiae , устойчивых к пенициллину Streptococcus pneumoniae и Streptococci viridans. Citrobacter freundii, комплекс Enterobacter cloacae, Hafnia alvei, Klebsiella aerogenes, Morganella morganii, Plesiomonas shigelloides, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Yersinia enterocolitica, Aeromonas Hydrophila, Aeromonas veronii, Aeromonas dhakensis, Aeromonas caviae и Aeromonas j. Андаи обычно проявляли внутреннее сопротивление против амоксициллина-СА. Амоксициллин-КА обладал значительной антимикробной активностью в отношении многих грамотрицательных видов, не относящихся к Enterobacteriaceae, таких как H. influenzae , Haemophilus parainfluenzae и Moraxella cataralis, но не был активен в отношении A. baumannii, Acinetobacterpittii, Acinetobacter nosocomialis, комплекса Burkholderia cepacia, Elizabethkingia. meningoseptica, Ochrobactrum anthropi, P. aeruginosa и Stenotropomonasmaltophilia. Несмотря на 20 лет клинического применения, амоксициллин-КК; сохраняет превосходную активность в отношении большинства целевых патогенов. Комбинации аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз (например, амоксициллин/клавулановая кислота) хорошо зарекомендовали себя в терапии широкого спектра инфекций как в больницах, так и в учреждениях первичной медико-санитарной помощи благодаря их широкому спектру действия и хорошей переносимости [12, 13]. Эти агенты особенно подходят для профилактики и лечения полимикробных инфекций. Клинические исследования продемонстрировали их эффективность при лечении инфекций диабетической стопы, внутрибрюшных инфекций, легочных инфекций, связанных с аспирацией, абсцессов головного мозга и воспалительных заболеваний органов малого таза, а также для профилактики инфекций после операций на брюшной полости, тазе, голове и шее. Недавние исследования также показали, что ингибиторы аминопенициллина/β-лактамазы обеспечивают более экономичную терапию или профилактику по сравнению с другими противомикробными препаратами [12, 13]. Увеличение потребления амоксициллина/клавулановой кислоты приведет к отбору микроорганизмов, устойчивых к обоим препаратам [13].
3.2. Сульбактам
3.2.1. Химическая структура и механизм действия
Сульбактам — полусинтетический ингибитор β-лактамаз (рис. 2). β-лактамное кольцо сульбактама необратимо связывается с β-лактамазой вблизи ее активного центра, тем самым блокируя эти ферменты и предотвращая деградацию β-лактамных антибиотиков [2, 5]. В настоящее время его комбинируют с ампициллином, амоксициллином, цефоперазоном и цефтриаксоном.
.png)
Рисунок 2. Изображение химической структуры сульбактама
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov).
3.2.2. Клиническое использование
В антимикробной терапии молекулу ингибитора β-лактамаз сульбактам можно встретить в сочетании с ампициллином. Эта комбинация обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Несколько исследований показали эффективность при лечении различных бактериальных инфекций, особенно в соотношении 2:1. Ампициллин/сульбактам можно применять при вентилятор-ассоциированной пневмонии, инфекциях нижних дыхательных путей, гинекологических/акушерских и внутрибрюшных инфекциях. Его применение также обнаружено при остром эпиглоттите и периорбитальном целлюлите у детей, при инфекциях диабетической стопы, инфекциях кожи и мягких тканей. Комбинация не активна против P. aeruginosa , хотя ее можно считать особенно активной против инфекций, вызванных A. baumannii . Препарат показан в качестве эмпирической терапии широкого спектра внебольничных инфекций у взрослых и детей и эффективен как в парентеральной (ампициллин-сульбактам), так и в пероральной (как пролекарство сультамициллина) формах. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что сультамициллин клинически эффективен у взрослых и детей против различных часто встречающихся инфекций. Кроме того, побочные эффекты возникают редко, и диарея считается наиболее частым из них. Парентеральный ампициллин-сульбактам показан при внебольничных инфекциях легкой и средней степени тяжести, таких как внутрибрюшные или гинекологические инфекции. Кроме того, он, по-видимому, является альтернативой выбора для лечения инфекций A. baumannii, вызванных штаммами, устойчивыми к карбапенемам, в нозокомиальных учреждениях. В совокупности ампициллин-сульбактам по-прежнему представляет собой подходящее средство лечения инфекций у взрослых и детей [14, 15, 16].
Кроме того, сульбактам можно комбинировать с цефоперазоном, цефалоспорином третьего поколения, либо в фиксированной концентрации сульбактама 8 мг/л, либо в фиксированном соотношении цефоперазон:сульбактам (2:1). Он проявляет лучшую противомикробную активность против Enterobacteriaceae, P. aeruginosa и A. baumannii по сравнению с лечением одним цефоперазоном. Цефоперазон/сульбактам в соотношении 1:1 или 1:2 проявляет более высокую активность in vitro в отношении микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью (энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) и AmpC-продуцирующих Enterobacteriaceae), а также устойчивых к карбапенемам микроорганизмов A. baumannii , за исключением P. aeruginosa, устойчивого к карбапенемам . Однако более высокая концентрация сульбактама может индуцировать продукцию AmpC. Карбапенемазы (ферменты типа КПК и OXA, а также металло-β-лактамазы) не могут ингибироваться сульбактамом. Несколько исследований in vitro показали, что повышенная концентрация сульбактама не оказывает влияния на штаммы P. aeruginosa, устойчивые к карбапенемазам, что позволяет предположить, что присутствие карбапенемаз или перепроизводство AmpC не может быть ингибировано повышенными уровнями сульбактама. Сульбактам в отдельности проявляет хорошую активность против штаммов A. baumannii, устойчивых к карбапенемам. В заключение, соответствующая комбинация цефоперазона с сульбактамом может улучшить клиническое использование и оптимизацию лечения людей [17]. Однако устойчивость к сульбактаму была продемонстрирована у штаммов A. baumannii [18].
3.3. Тазобактам
3.3.1. Молекулярная структура и механизм действия
Тазобактам относится к классу пенициллановых кислот, в которых один из экзоциклических метильных атомов замещен на 1,2,3-триазол-1-ильную группу (рис. 3). Он используется в виде натриевой соли в сочетании с антибиотиками. Тазобактам необратимо связывается с β-лактамазой вблизи ее активного центра [2 , 5 ]. Это защищает другие β-лактамные антибиотики от активности β-лактамаз. В настоящее время его комбинируют с пиперациллином и цефтолозаном.
.png)
Рисунок 3. Изображение химической структуры тазобактама
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)
3.3.2. Клиническое использование
Пиперациллин/тазобактам представляет собой комбинацию ингибиторов β-лактамов/β-лактамаз с широким спектром антибактериальной активности в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, включая многие микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазу. Клинические испытания на взрослых показали, что пиперациллин/тазобактам, назначаемый в соотношении 8:1, эффективен у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, внутрибрюшных органов, мочевыводящих путей, гинекологическими инфекциями, а также инфекциями кожи и мягких тканей. Комбинация пиперациллин/тазобактам плюс аминогликозид используется для лечения пациентов с серьезными внутрибольничными инфекциями. В клинических исследованиях пиперациллин/тазобактам был значительно эффективнее тикарциллина/клавулановой кислоты с точки зрения клинических и микробиологических результатов у пациентов с внебольничной пневмонией. Пиперациллин/тазобактам в сочетании с амикацином обладает антимикробным действием, аналогичным цефтазидиму плюс амикацину при лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии, и значительно более эффективен, чем цефтазидим плюс амикацин при эмпирическом лечении эпизодов лихорадки у пациентов с нейтропенией или гранулоцитопенией. В других исследованиях эффективность пиперациллина/тазобактама была аналогична эффективности стандартных аминогликозидов и других схем лечения у пациентов с внутрибрюшными инфекциями, инфекциями кожи и мягких тканей или гинекологическими инфекциями. Пиперациллин/тазобактам обычно хорошо переносится. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются желудочно-кишечные симптомы (чаще всего диарея) и кожные реакции. По сравнению с монотерапией частота нежелательных явлений при применении пиперациллина/тазобактама выше при его применении в сочетании с аминогликозидами [19].
Цефтолозан/тазобактам (Ц/Т) – новый антибиотик, полученный в результате сочетания нового цефалоспорина, структурно подобного цефтазидиму, с тазобактамом. ЦТ активен против БЛРС Enterobacteriaceae и P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и недавно был одобрен для лечения сложных внутрибрюшных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей. Этот препарат важен для клиницистов при некоторых типах инфекций по двум причинам: (I) Ц/Т особенно подходит при серьезных предполагаемых или документально подтвержденных инфекциях, вызванных МЛУ P. aeruginosa ; (II) ЦТ может стать альтернативой карбапенемам для лечения инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, что позволяет использовать стратегию сбережения карбапенемов [20]. Однако, к сожалению, недавно сообщалось о появлении резистентности к цефтолозану/тазобактаму [21].
3.4. Авибактам
3.4.1. Химическая структура и механизм действия
Авибактам принадлежит к классу азабициклоалканов, в которых аминоводород в положении 6 заменен сульфооксигруппой (рисунок 4). Он используется в виде натриевой соли в сочетании с антибиотиками. Авибактам структурно отличается от других клинически используемых ингибиторов β-лактамазы, поскольку не содержит β-лактамного ядра. Он представляет собой пример необычного механизма ингибирования: ингибирование происходит аналогичным образом через раскрытие авибактамового кольца, но реакция обратима, поскольку деацилирование приводит к регенерации соединения, а не к гидролизу [2, 5]. Этот механизм подчеркивает, что авибактам эффективен в обеспечении защиты β-лактамных антибиотиков от гидролиза, вызываемого хромосомными и плазмидными β-лактамазами. В настоящее время его комбинируют с цефтазидимом и меропенемом.
.png)
Рисунок 4. Изображение химической структуры авибактама
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov).
3.4.2. Клиническое использование
Авибактам — не β-лактамный ингибитор β-лактамаз, одобренный для использования в сочетании с цефтазидимом [22]. Авибактам потенцирует антимикробную активность цефтазидима, чувствительного к β-лактамазам, продуцируемым грамотрицательными бактериями. Фармакокинетические параметры как цефтазидима, так и авибактама примерно линейны во всем диапазоне оцененных доз [4, 23, 24]. Почечная экскреция была основным путем клиренса авибактама. Почечная дисфункция может изменить фармакокинетику авибактама, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть возможность корректировки дозы. Следует избегать применения препаратов, влияющих на выведение авибактама почками, и/или контролировать их возможное влияние на фармакокинетику авибактама [22]. В Европе цефтазидим-авибактам назначают для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, внутрибрюшные инфекции, внутрибольничную пневмонию, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, и другие инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами. микроорганизмы [25]. Цефтазидим-авибактам проявляет активность in vitro против нескольких грамотрицательных патогенов, включая многие изоляты Enterobacteriaceae и MDR P. aeruginosa, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия, AmpC, карбапенемазу K. pneumoniae и OXA-48. Авибактам не активен в отношении штаммов, продуцирующих металло-β-лактамазы, и A. baumannii spp. Показано, что клиническая эффективность цефтазидима-авибактама не уступает таковой терапии карбапенемом. Было продемонстрировано, что лечение цефтазидимом-авибактамом эффективно у пациентов с инфекциями, вызванными чувствительными к цефтазидиму и нечувствительными грамотрицательными бактериями. Комбинация цефтазидима и авибактама обычно хорошо переносилась, профиль безопасности и переносимости был аналогичен профилю монотерапии цефтазидимом. Цефтазидим-авибактам представляет собой подходящий выбор при тяжелых и трудно поддающихся лечению инфекциях [25]. Однако, было описано появление резистентности к комбинации цефтазидим-авибактам [21].
3.5. Релебактам
3.5.1. Химическая структура и механизм действия
Релебактам представляет собой диазабициклооктановый ингибитор β-лактамазы (рис. 5). Он отличается от структуры авибактама только наличием пиперидинового кольца, присоединенного к углероду в положении 2 карбамоильной группы, что снижает экспорт ингибиторов из бактериальных клеток за счет создания положительного заряда при физиологическом pH, тем самым усиливая антибактериальную активность. Релебактам, как и его предшественник авибактам, не подвергался деградации посредством десульфатации [2, 5]. В настоящее время его комбинируют с имипенемом и циластатином.
.png)
Рисунок 5. Изображение химической структуры релебактама
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov).
3.5.2. Клиническое использование
В 2019 голу в США комбинация имипенема-циластатина/релебактама была одобрена для лечения взрослых, страдающих осложненными инфекциями мочевыводящих путей и осложненными внутрибрюшными инфекциями [26, 27]. В III клинических исследованиях RESTORE-IMI 1 и RESTORE-IMI 2 показано, что имипенем-циластатин/релебактам (ИР) может быть использован для лечения внутрибольничной бактериальной пневмонии и вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной неимипенем-чувствительными возбудителями и атипичными микобактериальными инфекциями. IR проявляет активность in vitro против микроорганизмов с МЛУ, включая устойчивые к карбапенемам P. aeruginosa и БЛРС, а также устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae (CRE). IR не полностью ингибирует грамотрицательные бактерии, продуцирующие OXA-48, а ингибирование патогенов с МБЛ отсутствует [4]. Фармакокинетические значения релебактама и имипенема-циластатина были линейными в пределах оцениваемого диапазона доз. Релебактам выводится преимущественно с мочой [4, 23, 24]. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%), диарея (6%) и головная боль (4%) [26, 27]. К сожалению, недавно было описано возникновение резистентности к комбинации имипенем-циластатин/релебактам [21].
3.6. Ваборбактам
3.6.1. Химическая структура и механизм действия
Ваборбактам представляет собой ингибитор β-лактамаз, состоящий из фармакофора циклической бороновой кислоты (рис. 6), который имеет высокое сродство к сериновым β-лактамазам благодаря образованию стабильной ковалентной связи между борным фрагментом и остатком серина в активном центре [25]. Его применяют в сочетании с меропенемом для внутривенного введения.
.png)
Рисунок 6. Изображение химической структуры ваборбактама
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)
3.6.2. Клиническое использование
Меропенем-ваборбактам был первой комбинацией антибиотиков, нового циклического ингибитора β-лактамаз на основе бороновой кислоты и карбапенема для лечения инфекций, вызванных резистентными к карбапенемам грамотрицательными патогенами [28, 29, 30]. Ваборбактам обладает биохимическими, микробиологическими и фармакологическими свойствами, адаптированными для использования с карбапенемом. Меропенем был определен как лучший карбапенем, обладающий широким спектром активности in vitro, профилем безопасности и эффективностью при лечении тяжелых грамотрицательных инфекций. Комбинация меропенема и ваборбактама продемонстрировала активность in vitro против K. pneumoniae, продуцирующего КПК (значения МПК50 обычно менее 0,06 мг/л). Утвержденный режим дозирования 4 г каждые 8 часов в виде 3-часовой инфузии показал антимикробную эффективность против наиболее распространенных CRE [23, 24]. Фармакокинетические/фармакодинамические (ФК/ФД) данные in vitro и in vivo подтвердили, что этот режим дозирования обладает как бактерицидной активностью, так и предотвращает резистентность среди бактерий, имеющих МИК до 8 мг/л. Оптимизация параметров ФК и ПД способствовала клиническому успеху комбинации меропенем-ваборбактам у пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая острый пиелонефрит и тяжелые инфекции CRE [24]. Однако нынешний рост числа CRE, производящих КПК, подчеркивает, что фармаконадзор и усилия по управлению противомикробными препаратами улучшают результаты лечения пациентов [31]. Однако недавно сообщалось о появлении резистентности к комбинации меропенем-ваборбактам [21].
3.7. Зидебактам
3.7.1. Химическая структура и механизм действия
Зидебактам представляет собой бициклоацилгидразидный антибиотик, усиливающий β-лактамы, с двойным механизмом действия (рис. 7): селективное и высокоаффинное связывание с грамотрицательным пенициллинсвязывающим белком 2 (ПСБ 2) и ингибирование β-лактамаз [32]. Его применяют в сочетании с цефепимом для парентерального введения. Зидебактам находится на стадии клинических испытаний.
.png)
Рисунок 7. Изображение химической структуры зидебактама
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)
3.7.2. Клиническое использование
Зидебактам используется против большинства E. coli , K. pneumoniae , а также Citrobacter и Enterobacter spp. штаммы с МИК ≤2 мг/л (0,12–0,5 мг/л), но выше 32 мг/л для видов, принадлежащих к Proteeae, большинству видов Serratia , некоторым видам E. coli , K. pneumoniae и Enterobacter/Citrobacter spp . . штаммы [24, 32, 33]. У устойчивых к зидебактаму изолятов с ферментами классов А и С было подтверждено улучшение антимикробной активности цефалоспорина цефепима, что продемонстрировало ингибирующую β-лактамазу активность зидебактама. Комбинация цефепим/зидебактам ингибировала почти все Enterobacteriaceae с AmpC, БЛРС, K1, КПК и OXA-48-подобными β-лактамазами. Большинство изолятов P. aeruginosa , продуцирующих металло-β-лактамазу, AmpC были чувствительны к цефепиму/зидебактаму при МИК 8 + 8 мг/л. Зидебактам усиливает антимикробную активность цефепима у штаммов S.maltophilia , но, с другой стороны, дает минимальные результаты у изолятов A.baumannii [24, 32, 33 ]. Карловски и соавторы (2020) определили in vitro чувствительность нескольких клинических изолятов нечувствительных к карбапенемам Enterobacteriaceae, MDR P. aeruginosa (также нечувствительных к карбапенемам), S.maltophilia и Burkholderia spp. собраны по всему миру. Цефепим-зидебактам ингибировал 98,5% нечувствительных к карбапенемам энтеробактерий при концентрации ≤8 мкг/мл. В отношении подгруппы металло-β-лактамаз (МБЛ)-положительных Enterobacteriaceae цефепим-зидебактам ингибировал 94,9% изолятов при концентрации ≤8 мкг/мл. Кроме того, он ингибировал 99,6% изолятов MDR P. aeruginosa при концентрации ≤32 мкг/мл, включая все МБЛ-положительные изоляты. Кроме того, цефепим-зидебактам был активен в отношении большинства изолятов Enterobacteriaceae (≥95%) и P. aeruginosa (99%), нечувствительных к цефтазидиму-авибактаму, цефтолозан-тазобактаму, имипенем-релебактаму и колистину. Большая часть S.maltophilia (99%) и Burkholderia spp. изоляты также ингибировались цефепимом-зидебактамом в концентрации ≤32 мкг/ с бактериальным пенициллинсвязывающим белком 2 (ПСБ2)) и его универсальной стабильностью связывания как с серином, так и с металло-β-лактамазами.
3.8. Накубактам
3.8.1. Химическая структура и механизм действия
Накубактам является диазабициклооктановым антибиотиком-усилителем β-лактама с двойным механизмом действия (рис. 8): селективным и высокоаффинным связыванием с грамотрицательным пенициллинсвязывающим белком 2 (ПСБ2) и ингибированием β-лактамазы [35]. Накубактам находится в стадии клинических исследований в комбинации с меропенемом для внутривенного введения.
.png)
Рисунок 8. Изображение химической структуры накубактама
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)
3.8.2. Клиническое использование
Накубактам, новый ингибитор β-лактамаз, имеет два механизма действия: (I) ингибирование сериновых β-лактамаз (классы A и C и некоторые классы D); (II) ингибирование пенициллинсвязывающего белка 2 [23, 33, 34]. Безопасность, переносимость и фармакокинетические показатели накубактама при внутривенном введении оценивались в многочисленных исследованиях. Накубактам обычно хорошо переносился, и наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль и осложнения, связанные с внутривенным доступом. О тяжелых случаях или смертельных случаях не сообщалось. Фармакокинетика накубактама была линейной и приблизительно пропорционально дозе в оцененных диапазонах доз. Накубактам выводился преимущественно в неизмененном виде с мочой. Сочетание накубактама с меропенемом существенно не изменило фармакокинетику препаратов. Эти результаты продемонстрировали пригодность меропенема в качестве одного из потенциальных партнеров β-лактамов для накубактама [24, 35, 36]. Комбинация меропенема и накубактама эффективна против устойчивых к карбапенемам K. pneumoniae и МБЛ. Ингибирование бета-лактамаз накубактамом происходит по альтернативному механизму, аналогичному механизму действия авибактама [4, 37].
4. Обсуждение
Продолжающееся применение β-лактамов стало причиной появления и распространения по всему миру β-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), а в последнее время и карбапенемаз, которые ограничили использование β-лактамных препаратов, таких как цефалоспорины расширенного спектра действия (цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим) и карбапенемы (эртапенем, имипенем, меропенем). Одним из первых подходов к устранению устойчивости к противомикробным препаратам является разработка новых стабильных β-лактамных антибиотиков, но другой стратегией является открытие ингибиторов β-лактамаз широкого спектра действия, позволяющих избежать бактериальной ферментативной инактивации [[1, 5, 6, 38]. Ингибиторы бета-лактамаз вводятся совместно с существующими β-лактамами для ингибирования бактериальных β-лактамаз [4, 5, 6]. Как правило, антимикробный спектр этих комбинаций зависит от активности β-лактамов, а также особенностей ингибитора β-лактамаз. Наиболее часто применяемые комбинации ампициллин-сульбактам, амоксициллин-клавуланат и пиперациллин-тазобактам эффективны только в отношении β-лактамаз класса А, за исключением КПК, поэтому желательны ингибиторы широкого спектра действия, эффективные в отношении всех классов β-лактамаз, включая МБЛ. [2, 3, 4, 5]. Поиск более эффективных ингибиторов β-лактамаз получил новый импульс в последние годы благодаря ограниченному открытию антибиотиков для грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Ключевым шагом стало внедрение диазабициклооктанонов (ДБО), из которых авибактам был первым соединением, поступившим в клинику в комбинации с цефтазидимом [2, 5]. Авибактам ингибирует β-лактамазы класса А, включая КПК, класс С и некоторые β-лактамазы класса D, преимущественно OXA-48. Более того, исследование взаимодействия авибактама с β-лактамазами и несколькими доступными кристаллическими структурами будет полезно для распространения его ингибирующей активности на другие ферменты, такие как β-лактамазы класса D. Успех, достигнутый авибактамом, стимулировал исследования других ДБО, в частности релебактама, который совсем недавно был одобрен для клинической практики в сочетании с имипенемом [2, 5]. Разработка соединений на основе боронатов, а в последнее время и циклических боронатов, представляет собой второй шаг в разработке ингибиторов β-лактамаз. Ваборбактам является одним из наиболее важных представителей этого нового класса препаратов и ингибирует β-лактамазы класса А, но, к сожалению, не ингибирует ферменты OXA или МБЛ [2, 5].Внедрение ДБО и ваборбактама в сочетании с карбапенемом меропенемом расширило возможности лечения серьезных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Однако они неактивны в отношении β-лактамаз (металло) класса B, и этот аспект остается основной проблемой для разработки ингибиторов β-лактамаз. Мировые усилия по созданию и разработке ингибиторов МБЛ были сосредоточены на соединениях, которые связывают и/или хелатируют ионы цинка активного центра, но высокая степень гетерогенности этих ферментов представляет собой серьезную проблему, и ни один препарат пока не близок к клиническому использованию. [2, 5, 38, 39, 40]. Серосодержащие соединения традиционно изучались как небольшие молекулы для ингибиторов маннан-связывающего лектина, и сообщалось, что некоторые молекулы, содержащие свободные тиолы, тиоэфиры, тиокетоны и тиомочевины, обладают ингибирующей активностью [2, 3, 5, 38, 39, 41]. Многие другие соединения были описаны как ингибиторы МБЛ: меркаптоуксусная кислота и родственные ей структурные аналоги, производные пиколиновой кислоты, дикарбоновые кислоты и хелатирующие агенты, такие как аспергилломарасмин А и близкородственные молекулы [3, 38, 39]. Совсем недавно были также получены важные результаты исследований ингибиторов, способных связываться с высококонсервативными остатками активного центра: эфирами 3-меркаптопропионовой кислоты, соединением селена эбселеном и коллоидным сульфатом висмута [2 ,5 ,39]. Несмотря на это достижение, различия в аминокислотных остатках в активном центре МБЛ представляют собой препятствие на пути создания ингибиторов широкого спектра действия.
5. Выводы
В последние годы поле β-лактамаз трансформировалось под действием нескольких факторов, начиная с повсеместного распространения штаммов БЛРС, затем распространения карбапенемаз, особенно ферментов КПК, и, наконец, пролиферации МБЛ. Необходимы дальнейшие исследования и разработка ингибиторов β-лактамаз, особенно потому, что постоянное появление бактериальных штаммов, которые могут избежать новых комбинаций ингибиторов, показывает, что предстоит еще много работы.Список литературы:
- Bush, K.; Bradford, P.A. β-Lactams and β-Lactamase Inhibitors: An Overview. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2016, 6, a025247. [Google Scholar] [CrossRef]
- Tooke, C.L.; Hinchliffe, P.; Bragginton, E.C.; Colenso, C.K.; Hvievonen, V.H.A.; Takebayeshi, Y.; Spencer, J. β-Lactamases and β-Lactamase Inhibitors in the 21st Century. J. Mol. Biol. 2019, 431, 3472–3500. [Google Scholar] [CrossRef]
- Tehrani, K.H.M.E.; Martin, N.I. β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations: An update. MedChemComm 2018, 9, 1439–1456. [Google Scholar] [CrossRef]
- Karaiskos, I.; Galani, I.; Papoutsaki, V.; Galani, L.; Giamarellou, H. Carbapenemase producing Klebsiella pneumoniae: Implication on future therapeutic strategies. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2021, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
- Khanna, N.R.; Gerriets, V. Beta Lactamase Inhibitors. In StatPearls [Internet]; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2021. [Google Scholar]
- Papp-Wallace, K.M.; Bonomo, R.A. New β-Lactamase Inhibitors in the Clinic. Infect. Dis. Clin. N. Am. 2016, 30, 441–464. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
- Sonda, T.; Kumburu, H.; van Zwetselaar, M.; Alifrangis, M.; Lund, O.; Kibiki, G.; Aarestrup, F.M. Meta-analysis of proportion estimates of Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-producing Enterobacteriaceae in East Africa hospitals. Antimicrob. Resist. Infect. Control. 2016, 5, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
- Onduru, O.G.; Mkakosya, R.S.; Aboud, S.; Rumisha, S.F. Genetic Determinants of Resistance among ESBL-Producing Enterobacteriaceae in Community and Hospital Settings in East, Central, and Southern Africa: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prevalence. Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. 2021, 2021, 5153237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Varela, M.; Stephen, J.; Lekshmi, M.; Ojha, M.; Wenzel, N.; Sanford, L.; Hernandez, A.; Parvathi, A.; Kumar, S. Bacterial Resistance to Antimicrobial Agents. Antibiotics 2021, 10, 593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Delgado, D.Y.C.; Barrigas, Z.P.T.; Astutillo, S.G.O.; Jaramillo, A.P.A.; Ausili, A. Detection and molecular characterization of β-lactamase genes in clinical isolates of Gram-negative bacteria in Southern Ecuador. Braz. J. Infect. Dis. 2016, 20, 627–630. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
- Coppi, M.; Di Pilato, V.; Monaco, F.; Giani, T.; Conldi, P.G.; Rossolini, G.M. Ceftazidime-Avibactam Resistance Associated with Increased blaKPC-3 Gene Copy Number Mediated by pKpQIL Plasmid Derivatives in Sequence Type 258 Klebsiella pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 2020, 64, e01816-19. [Google Scholar] [CrossRef]
- Uto, L.R.; Gerriets, V. Clavulanic Acid. In StatPearls [Internet]; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2021. [Google Scholar]
- Huttner, A.; Bielicki, J.; Clements, M.N.; Frimodt-Møller, N.; Muller, A.E.; Paccaud, J.-P.; Mouton, J.W. Oral amoxicillin and amoxicillin-clavulanic acid: Properties, indications and usage. Clin. Microbiol. Infect. 2020, 26, 871–879. [Google Scholar] [CrossRef]
- Rafailidis, P.I.; Ioannidou, E.N.; Falagas, M.E. Ampicillin/sulbactam: Current status in severe bacterial infections. Drugs 2007, 67, 1829–1849. [Google Scholar] [CrossRef]
- Betrosian, A.P.; Douzinas, E.E. Ampicillin-sulbactam: An update on the use of parenteral and oral forms in bacterial infections. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009, 5, 1099–1112. [Google Scholar] [CrossRef]
- Peechakara, B.V.; Gupta, M. Ampicillin/Sulbactam. In StatPearls [Internet]; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2021. [Google Scholar]
- Ku, Y.H.; Yu, W.L. Cefoperazone/sulbactam: New composites against multiresistant gram negative bacteria? Infect. Genet. Evol. 2021, 88, 104707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Yang, Y.; Fu, Y.; Lan, P.; Xu, Q.; Jiang, Y.; Chen, Y.; Ruan, Z.; Ji, S.; Hua, X.; Yu, Y. Molecular Epidemiology and Mechanism of Sulbactam Resistance in Acinetobacter baumannii Isolates with Diverse Genetic Backgrounds in China. Antimicrob. Agents Chemother. 2018, 62, e01947-17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
- Perry, C.M.; Markham, A. Piperacillin/tazobactam: An updated review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs 1999, 57, 805–843. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Giacobbe, D.R.; Bassetti, M.; De Rosa, F.G.; Del Bono, V.; Grossi, P.; Menichetti, F.; Pea, F.; Rossolini, G.M.; Tumbarello, M.; Viale, P.; et al. Ceftolozane/tazobactam: Place in therapy. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2018, 16, 307–320. [Google Scholar] [CrossRef]
- Papp-Wallace, K.M.; Mack, A.R.; Taracila, M.A.; Bonomo, R.A. Resistance to Novel β-Lactam-β-Lactamase Inhibitor Combinations: The “Price of Progress”. Infect. Dis. Clin. N. Am. 2020, 34, 773–819. [Google Scholar] [CrossRef]
- Giri, P.; Patel, H.; Srinivas, N.R. Review of Clinical Pharmacokinetics of Avibactam, A Newly Approved non-β lactam β-lactamase Inhibitor Drug, in Combination Use with Ceftazidime. Drug Res. 2019, 69, 245–255. [Google Scholar] [CrossRef]
- Crass, R.L.; Pai, M.P. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of β-Lactamase Inhibitors. Pharmacotherapy 2019, 39, 182–195. [Google Scholar] [CrossRef]
- Yahav, D.; Giske, C.G.; Grāmatniece, A.; Abodakpi, H.; Tam, V.H.; Leibovici, L. New β-Lactam-β-Lactamase Inhibitor Combinations. Clin. Microbiol. Rev. 2020, 34, e00115-20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Shirley, M. Ceftazidime-Avibactam: A Review in the Treatment of Serious Gram-Negative Bacterial Infections. Drugs 2018, 78, 675–692. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Campanella, T.A.; Gallagher, J.C. A Clinical Review and Critical Evaluation of Imipenem—Relebactam: Evidence to Date. Infect. Drug Resist. 2020, 13, 4297–4308. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- McCarthy, M.W. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Imipenem-Cilastatin/Relebactam Combination Therapy. Clin. Pharmacokinet. 2020, 59, 567–573. [Google Scholar] [CrossRef]
- Petty, L.A.; Henig, O.; Patel, T.S.; Pogue, J.; Kaye, K.S. Overview of meropenem-vaborbactam and newer antimicrobial agents for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Infect. Drug Resist. 2018, 11, 1461–1472. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
- Gibson, B. A Brief Review of a New Antibiotic: Meropenem-vaborbactam. Sr. Care Pharm. 2019, 34, 187–191. [Google Scholar]
- Novelli, A.; Del Giacomo, P.; Rossolini, G.M.; Tumbarello, M. Meropenem/vaborbactam: A next generation β-lactam β-lactamase inhibitor combination. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2020, 18, 643–655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wenzler, E.; Scoble, P.J. An Appraisal of the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Meropenem-Vaborbactam. Infect. Dis. Ther. 2020, 9, 769–784. [Google Scholar] [CrossRef]
- Livermore, D.M.; Mushtaq, S.; Warner, M.; Vickers, A.; Woodford, N. In vitro activity of cefepime/zidebactam (WCK 5222) against Gram-negative bacteria. J. Antimicrob. Chemother. 2017, 72, 1373–1385. [Google Scholar] [CrossRef]
- Jean, S.S.; Gould, I.M.; Lee, W.S.; Hsueh, P.R. International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC). New Drugs for Multidrug-Resistant Gram-Negative Organisms: Time for Stewardship. Drugs 2019, 79, 705–714. [Google Scholar] [CrossRef]
- Karlowsky, J.A.; Hackel, M.A.; Bouchillon, S.K.; Sahm, D.F. In Vitro Activity of WCK 5222 (Cefepime-Zidebactam) against Worldwide Collected Gram-Negative Bacilli Not Susceptible to Carbapenems. Antimicrob. Agents Chemother. 2020, 64, e01432-20. [Google Scholar] [CrossRef]
- Mallalieu, N.L.; Winter, E.; Fettner, S.; Patel, K.; Zwanziger, E.; Attley, G.; Rodriguez, I.; Kano, A.; Salama, S.M.; Bentley, D.; et al. Safety and Pharmacokinetic Characterization of Nacubactam, a Novel β-Lactamase Inhibitor, Alone and in Combination with Meropenem, in Healthy Volunteers. Antimicrob. Agents Chemother. 2020, 64, e02229-19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
- Hagihara, M.; Kato, H.; Sugano, T.; Okade, H.; Sato, N.; Shibata, Y.; Sakanashi, D.; Asai, N.; Koizumi, Y.; Suematsu, H.; et al. Pharmacodynamic evaluation of meropenem, cefepime, or aztreonam combined with a novel β-lactamase inhibitor, nacubactam, against carbapenem-resistant and/or carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli using a murine thigh-infection model. Int. J. Antimicrob. Agents 2021, 57, 106330. [Google Scholar] [PubMed]
- Barnes, M.D.; Taracila, M.A.; Good, C.E.; Bajaksouzian, S.; Rojas, L.J.; van Duin, D.; Kreiswirth, B.N.; Jacobs, M.R.; Haldimann, A.; Papp-Wallace, K.M.; et al. Nacubactam Enhances Meropenem Activity against Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Producing KPC. Antimicrob. Agents Chemother. 2019, 63, e00432-19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
- Chen, J.; Shang, X.; Hu, F.; Xingzhen, L.; Xiangdong, G.; Heng, Z.; Wenbing, Y. β-Lactamase inhibitors: An update. Mini Rev. Med. Chem. 2013, 13, 1846–1861. [Google Scholar] [CrossRef]
- González-Bello, C.; Rodríguez, D.; Pernas, M.; Rodríguez, Á.; Colchón, E. β-Lactamase Inhibitors To Restore the Efficacy of Antibiotics against Superbugs. J. Med. Chem. 2020, 63, 1859–1881. [Google Scholar] [CrossRef]
- Davies, D.T.; Everett, M. Designing Inhibitors of β-Lactamase Enzymes to Overcome Carbapenem Resistance in Gram-Negative Bacteria. Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2055–2064. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Li, J.-Q.; Sun, L.-Y.; Jiang, Z.; Chen, C.; Gao, H.; Chigan, J.-Z.; Ding, H.-H.; Yang, K.-W. Diaryl-substituted thiosemicarbazone: A potent scaffold for the development of New Delhi metallo-β-lactamase-1 inhibitors. Bioorg. Chem. 2021, 107, 140576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]