Революционная технология подавления генов показала, что однократное введение препарата может значительно снизить уровень холестерина более чем на год. Может ли это быть будущим профилактики сердечных заболеваний?
Генетика играет важную роль. У некоторых людей наблюдается семейная гиперхолестеринемия — генетическое заболевание, при котором организм не может должным образом регулировать уровень холестерина, что приводит к резкому повышению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с раннего возраста.
Высокий уровень холестерина (гиперхолестеринемия) является основным фактором риска сердечных заболеваний, которые являются основной причиной смерти во всем мире. Хотя современные методы лечения, такие как статины и модуляция рецепторов ЛПНП, могут помочь контролировать уровень холестерина, они требуют пожизненного использования и периодической корректировки дозы.
Что, если бы однократное лечение могло обеспечить долгосрочное снижение уровня холестерина? В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine[1], группа исследователей генной терапии изучила инновационный подход с использованием эпигенетического редактирования для подавления гена пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), что потенциально предполагает долгосрочное однократное лечение высокого уровня холестерина.
Контроль уровня холестерина необходим для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Белок PCSK9 играет важную роль в регулировании уровня холестерина, разрушая рецепторы ЛПНП, которые выводят «плохой» холестерин из кровотока. Современные методы лечения, такие как моноклональные антитела и терапия на основе рибонуклеиновой кислоты (РНК), эффективно снижают активность PCSK9, но требуют постоянного приема.
Методы редактирования генов, такие как кластеризованные, регулярно расположенные короткие палиндромные повторы (CRISPR), показали себя многообещающими, но они подразумевают постоянные изменения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что вызывает опасения по поводу безопасности. Эпигенетическое редактирование предлагает другой подход — изменение экспрессии генов без изменения последовательности ДНК.
В исследовании изучался потенциал эпигенетического редактирования для подавления PCSK9, тем самым снижая уровень холестерина ЛПНП с помощью однократного лечения. Исследователи разработали систему подавления генов, нацеленную на PCSK9, названную PCSK9-эпигенетический редактор (PCSK9-EE). Эта система использует модифицированную версию CRISPR для добавления метильных групп к гену PCSK9, эффективно отключая его.
Исследователи протестировали этот подход на клетках печени человека, трансгенных мышах с генами человеческого PCSK9 и приматах. Исследование включало доставку системы PCSK9-EE с использованием липидных наночастиц посредством однократной внутривенной инфузии.
Результаты исследования продемонстрировали, что лечение не вносит постоянных изменений в ДНК, что снижает опасения относительно непреднамеренных генетических изменений. Мониторинг безопасности показал только временное повышение уровня печеночных ферментов, которое вернулось к норме в течение нескольких дней. Подход продемонстрировал высокую специфичность, то есть он в значительной степени был нацелен только на ген PCSK9, не оказывая существенного влияния на другие гены.
Более того, используя целевой эпигенетический активатор, разработанный для удаления метильных групп из гена PCSK9, исследователи также успешно обратили изменения и восстановили экспрессию PCSK9 у мышей. Эта обратимость обеспечила дополнительный уровень безопасности, гарантируя, что эффекты лечения могут быть отменены при необходимости.
В целом, результаты исследования подчеркнули потенциал эпигенетического редактирования как преобразующей терапии для управления холестерином. Подавлять ген PCSK9 без изменения ДНК — это подход, который может предложить долгосрочное, однократное лечение высокого уровня холестерина.
Исследование также показало, что эпигенетическое редактирование может стать более безопасной и долговечной альтернативой традиционным методам редактирования генов. Однако необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциальных нецелевых эффектов и долгосрочных последствий в приложениях для человека.
Хотя необходимы дополнительные исследования перед клиническими испытаниями на людях, включая обширные испытания безопасности и эффективности, эти результаты знаменуют собой важный шаг к новому классу точной медицины для сердечно-сосудистых заболеваний. При успешном переносе на людей эта методика может произвести революцию в контроле холестерина, уменьшив нагрузку от ежедневных лекарств и улучшив приверженность лечению.
[1] Tremblay, F., Xiong, Q., Shah, S.S. et al. A potent epigenetic editor targeting human PCSK9 for durable reduction of low-density lipoprotein cholesterol levels. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03508-x
